Patricia Arquette est la fille de l'acteur comique Lewis Arquette, et la petite-fille de Cliff Arquette. Elle est la sœur de Rosanna Arquette, David Arquette, Alexis Arquette et Richmond Arquette et la belle-sœur de Courteney Cox Arquette, mariée à son frère David.
Elle débute en 1986 dans Pretty Smart de Dimitri Logothetis. Un an plus tard, elle attire l'attention pour son rôle dans Les Griffes du cauchemar. Sa carrière est alors véritablement lancée, et elle apparaît dans des films acclamés par la critique comme Stigmata, True Romance, Rangoon, The Hi-Lo Country et À tombeau ouvert. Elle gagne un CableACE Award en 1991 pour son rôle d'une épileptique sourde dans Wildflower. Nominée aux MTV awards en 1996, elle apparaît à la cérémonie vêtue d'une robe moulante en latex noir. En 1997, après le décès de sa mère atteinte d'un cancer du sein, Patricia s'engage dans la lutte contre cette maladie. En 2005, elle gagne un Emmy Award de la meilleure actrice principale pour son rôle dans la série Médium, diffusée aux États-Unis sur la chaine NBC, et en France sur M6. Elle y joue le rôle d'une médium consultante pour le bureau du procureur.