Il fit ses premiers pas au cinéma dans La Vie aquatique en 2004 en tant que stagiaire n°1. On le connait mieux pour son interprétation du Docteur Spencer Reid, (un surdoué) dans Esprits criminels. Par pure coïncidence, le personnage qu'il incarne dans la série a lui aussi vu le jour et grandi à Las Vegas. Matthew fut mannequin avant d'être acteur, il fut sous contrat avec DNA Model Management, Tommy Hilfiger et de nombreux autres couturiers. Avant d'être diplômé de la New York University's Tisch School of the Arts, il avait déjà fait plusieurs films qui étaient aussi bien tournés à Las Vegas qu'à New York. MGG a dirigé et joué dans une série de faux documentaire: Matthew Gray Gubler : The Unauthorized Documentary dans lequel il parodie les mœurs hollywoodiennes. Il joue dans le film Pornstar, sorti en 2008, et dans How To Be A Serial Killer.
Il est le frère de la styliste Laura Dahl. Ses grands-parents maternels, Laura Belle et Maxwell Kelch, ont fondé la première station de radio de Las Vegas, Keno. Il fréquentait l'actrice Kat Dennings depuis environ un an mais ils se sont séparés.
Il a travaillé comme mannequin pour Marc Jacobs, Burberry ou encore Louis Vuitton. Il a un chien nommé Mallory. Il aime le Japon, la France, The Cure et Nirvana.